全球最大規模腦部掃描揭示疾病如何破壞大腦

在美國南加州大學神經科學家Paul Thompson看來，全球最大的腦圖譜項目——ENIGMA“是在逆境中誕生的”。2009年，他和澳大利亞昆士蘭醫學研究院遺傳學家Nicholas Martin對大腦成像研究存在的限制感到煩躁不安。核磁共振成像掃描的成本將大多數努力限制在幾十名受試者——這導致人數太少，以至于無法在大腦結構同遺傳變異和疾病之間建立廣泛聯系。兩人在舊金山一家購物中心吃飯時意識到，答案在于共享來自全球多項研究的圖像和遺傳數據。

在緩慢的起步階段之后，該項目將來自39個國家的近900名研究人員聚到一起，并就3萬余人的大腦掃描圖像和遺傳數據展開分析。在一系列論文中，ENIGMA的眾包方式為研究正常人以及患者大腦中的基因和結構存在何種關聯打開了一扇窗戶。例如，一項日前發表于《大腦》雜志的ENIGMA研究將來自歐洲、美洲、亞洲和澳大利亞的近4000人的大腦掃描圖像進行了比對，以闡明同常見癲癇病存在關聯的意想不到的大腦異常狀況。未參與該項目的伊利諾伊大學神經科學家Mohammed Milad表示，ENIGMA是“一項杰出的工作。我們都應該為此做更多的事情”。

ENIGMA的創始人精心設計了該項目的名字（中文全稱為“元分析增強型神經成像遺傳學技術”），從而使它的英文首字母縮略詞能紀念英國數學家阿蘭·圖靈在二戰期間為破譯德國Enigma密碼機作出的努力。和圖靈的項目一樣，ENIGMA的目的也是破解一個謎題。本世紀初，針對雙胞胎或者近親開展的小型大腦掃描研究證實，一些認知和大腦結構上的差異存在遺傳基礎。與此同時，開展全基因組關聯研究的科學家掃描了大范圍人群的DNA，以尋找上百萬個天然存在差異的堿基。不過，將此類遺傳變異同大腦結構差異聯系起來的努力失敗了，因為成像研究的參與者太少，以至于無法作出有說服性的結論。更重要的是，隱私政策通常阻止研究人員共享大腦成像數據。

ENIGMA希望通過元分析方法解決此類問題。所有加入該聯盟的研究中心接受同樣的協議以分析大腦圖像。隨后，研究結果會經過對比并且被結合起來。Thompson表示，共享處理過而非原始的數據意味著ENIGMA的研究人員無須披露關于個體患者的細節，同時較大的樣本量使其得以作出關于遺傳變異如何改變大腦結構的“可靠結論”。

在第一個項目中，該聯盟同另一個多中心網絡合作，分析了2.1萬人的大腦掃描圖像和DNA，并將特定基因同人腦大小和智力聯系起來。例如，擁有HMGA2基因特定變異體的人具有更大的大腦，并且在標準智力測試中的得分比普通人高出1.29分。

哈佛大學神經心理學家Steven Pinker認為，該研究結果“如果站得住腳，將是一項重要發現”。不過，其他科學家表示，HMGA2對智力的影響很小，因此它并沒有那么重要。

不過，這項2012年發表于《自然—遺傳學》雜志的研究為ENIGMA項目注入了動力。在一項隨后對3.1萬人開展的研究中，研究人員分析了涉及記憶、運動、學習和積極性的大腦區域大小，以尋找與之相關聯的遺傳變異。5個最新辨別出的遺傳變異影響兩個區域——殼核和尾狀核的大小。2015年，該團隊在《自然》雜志上報告了這一發現。

此類結構差異并非僅出現在健康人群中，還存在于患者中。例如，此前研究發現，尾狀核和殼核在阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥患者的大腦內相對較小。2014年，ENIGMA項目獲得美國國立衛生研究院為期4年、總金額達1100萬美元的資助，用于探尋此類關聯。這些研究往往省去遺傳因素，相反將統計學的影響力帶到尋找正常人和病人大腦結構差異的努力中。

一個最新例子是對精神分裂癥患者大腦白質進行的分析。白質是在神經元之間和整個大腦中承載神經沖動的組織。在分析了1963名精神分裂癥患者2359名健康人的大腦圖像后，一個ENIGMA工作組去年在《分子精神病學》雜志上報告稱，白質“電線”在患者的整個大腦中均遭到損傷，而不只是大腦的特定區域。這和很多研究人員此前的想法一致。

同樣在去年，研究創傷后應激障礙（PTSD）的ENIGMA科學家發現，和健康人群相比，PTSD患者大腦內的海馬體——對將短期記憶轉變成長期記憶至關重要的大腦區域—平均較小。一些更小型的研究也暗示了這一點。研究人員在《生物精神病學》雜志上報告了這一發現。不過，領導ENIGMA-PTSD工作組的杜克大學神經科學家Rajendra Morey表示，現在“這已經是一項明確的發現”。